หอแต๋วแตก แหกนะคะ เล่าถึงการกลับมารวมตัวกันอีกครั้งของเหล่าซือเจ๊ตัวกลั่น ไม่ว่าจะเป็น เจ๊แต๋ว (จตุรงค์ พลบูรณ์) เจ๊มดดำ (เอกชัย ศรีวิชัย) และ ผีสาวสุดเซ็กซี่อย่าง แพนเค้ก (เจริญพร อ่อนละม้าย) แม้จะไม่ครบถ้วนกันทุกนาง แต่ก็มีอีกหลายคนที่จะมาช่วยเสริมความฮาให้กับภาคนี้ ความวุ่นวายเริ่มต้นขึ้นเมื่อ เจ๊แต๋ว, เจ๊มดดำ, แพนเค้ก และ อาโคย (วีรดิษฐ์ ศรีมาลัย) มีโอกาสกลับมาเป็น ครู ให้กับสถาบันเก่าของตนเองโดยการชักชวนของ พุตซ้อน (พชรณมน นนทภา) แต่ดูเหมือนว่าการเดินทางกลับมาครั้งนี้ทำให้เจ๊แต๋ว ได้พบกับเรื่องราวที่ยังคงเป็นปมค้างคาใจในอดีตที่ผ่านมาและอาจจะเกี่ยวพันถึงการที่วิญญาณของ ซ่อนกลิ่น (กรกมล เจริญชัย) ออกมาอาละวาดอีกครั้งโดยมี อัค (อรัสมันต์ จิตตะศิริ) นักเรียนหนุ่มรูปหล่อมาดเข้มที่ดูเหมือนว่าจะสื่อสารกับดวงวิญญาณดวงนี้ได้