ปลาบลูแทงค์ขี้ลืมขวัญใจของทุกคนกลับมาอีกครั้ง ดอรี่ (ให้เสียงโดย เอเลน ดีเจเนอเรส) ใช้ชีวิตอย่างมีความสุขในประการังกับนีโม (ให้เสียงโดย เฮย์เดน โรเลนซ์) และมาร์ลิน (ให้เสียงโดย อัลเบิร์ต บรูคส์) แต่อยู่ดีๆดอรี่ก็จำได้ว่าเธอมีครอบครัวที่อาจจะตามหาเธออยู่ที่ไหนซักแห่ง การผจญภัยเปลี่ยนชีวิตของทั้งสามจึงเริ่มขึ้น จากการเดินทางข้ามมหาสมุทรไปสู่สถาบันวิจัยทางทะเล ศูนย์พักฟื้นและอควาเรี่ยมที่ยิ่งใหญ่ที่สุดของแคลิฟอร์เนีย ในการพยายามตามหาแม่ (ให้เสียงโดย ไดแอน คีตัน) และพ่อ (ให้เสียงโดย ยูจีน เลวี่)ของเธอ ดอรี่ได้รับการช่วยเหลือจาก 3 ผู้อยู่อาศัยสุดป่วนของสถาบันวัจัยฯซึ่งได้แก่ แฮงค์ (ให้เสียงโดย เอ็ด โอ’นีล) ปลาหมึกขี้หงุดหงิดที่ชอบแกล้งเหล่าพนักงานให้ลื่นล้ม, เบลี่ย์ (ให้เสียงโดย ไทร์ เบอร์เรล) วาฬเบลูก้า ที่คิดว่าทักษะในการหาตำแหน่งด้วยเสียงเอคโค่ของเขาไม่ทำงาน และเดสทินี่ (ให้เสียงโดย เคทลิน โอลสัน) ฉลามวาฬสายตาสั้น จากการตะลอนผจญภัยในสถาบันวิจัยอันซับซ้อน ทำให้ดอรี่และผองเพื่อนได้ค้นพบความมหัศจรรย์ภายในข้อบกพร่อง, มิตรภาพ, และความเป็นครอบครัวของพวกเขา!