Resident Evil: Apocalypse บอกเล่าเรื่องราวต่อจากภาคที่แล้ว Resident Evil ซึ่งผู้คนที่รอดชีวิตอยู่ใน 'แร็คคูน ซิตี้' ยังคงติดอยู่ภายในวงล้อมของเมืองที่ถูกปิดตาย ซึ่ง 1 ในนั้นก็คือ อลิซ (มิล่า โจโววิช) ที่นับตั้งแต่เธอถูกอัมเบรลล่า คอร์เปอเรชั่น จับตัวไปเป็นหนูทดลอง ก็ทำให้เธอกลายมาเป็นยอดนักสู้สาว ผู้มีความสามารถเหนือมนุษย์ ด้วยพละกำลัง, ประสาทสัมผัส และความหลักแหลม เธอจะเป็นความหวังให้กับทุกคน ที่ยังมีชีวิตอยู่รอด ในเมืองที่เต็มไปด้วยเหล่าผีชีวะร้าย