เมื่ออดีตสมาชิกหน่วย หน่วย S.T.A.R.S. คริส เรดฟิลด์ และ รีเบ็คก้า แชมเบอร์ ที่ปัจจุบันสังกัด BSAA ได้พบเหตุการณ์คนตายคืนชีพและบ้าคลั่งทำร้ายผู้คนในมหานครนิวยอร์ก ซึ่งเกิดจากไวรัสชนิดใหม่ที่ไม่เคยเจอกันมาก่อน พวกเขาต้องร่วมมือกับ ลีออน เอส เคนเนดี้ ที่ปัจจุบันเป็นเจ้าหน้าที่พิเศษของรัฐบาล เพื่อตามจับ เกลน เอเรียส หัวหน้าคนใหม่ของ นีโอ อัมเบรลล่า ที่มีแผนการชั่วร้ายในการล้างโลก