เรื่องทั้งหมดเกิดขึ้นเมื่อ เดวิด แฮสเซลฮอฟฟ์ รับบท แฮมเม็ตต์ นายพรานนักล่างูมือฉมัง ผู้ไม่ยอมอ่อนข้อให้กับอสรพิษใดๆ ณ. ศูนย์การทดลองลับสุดยอดของรัฐบาล อนาคอนด้าสองตัวถูกทดลองอยู่ภายใต้การดูแลของอแมนด้า นักวิทยาศาสตร์สาวผู้ปราดเปรื่อง (คริสตัล อัลเลน) แต่เมื่อเมอร์ดอช มหาเศรษฐีผู้อุปถัมภ์การทดลองครั้งนี้ (จอห์น รีส-เดวี่ส์) ผลักดันการทดลองให้ก้าวไกลจนเลยเถิด อนาคอนด้าทั้งสองตัวที่หิวโหยอย่างเต็มที่ จึงมุ่งหน้าเลื้อยเข้าเมืองเพื่อหาแหล่งอาหารของพวกมัน