ความเกลียดและไม่ไว้ใจระหว่างคนทั่วไปกับมนุษย์กลายพันธุ์ได้ปะทุขึ้น เมื่อมนุษย์กลายพันธุ์คนหนึ่งได้บุกทำร้ายประธานาธิบดี ส่งผลให้นายพลวิลเลี่ยม สไตรเกอร์ (ไบรอัน ค็อกซ์) ประกาศสงครามกับมนุษย์กลายพันธุ์ ศาสตราจารย์เอ็กซ์ (แพทริค สจ๊วร์ต), วูลฟ์เวอรีน (ฮิวจ์ แจ็คแมน), สตอร์ม (ฮัลลี่ เบอร์รี่) และเหล่าเอ็กซ์เม็นคนอื่นๆ ต้องผนึกกำลังกับแม็กนีโต (เอียน แม็คเคลเลน) ศัตรูคู่ปรับเก่าของพวกเขา เพื่อป้องกันสงครามที่อาจทำลายทุกคนบนโลกนี้